Імунологічне безпліддя

Існування складних багатоклітинних організмів, в тому числі людини, неможливо без нормальної роботи імунної системи. Вона захищає нас і від мікроорганізмів, що паразитують всередині нашого тіла, і від власних клітин, які перестали виконувати свої функції і стали безконтрольно розмножуватися (такі клітини називають «раковими»).

Щоб забезпечити виконання цих завдань, в імунній системі існують спеціальні клітини. Вони здатні розпізнавати «чужаків» і вбивати їх. У боротьбі з інфекціями беруть участь також імуноглобуліни (антитіла). Вони утворюються після контакту імунних клітин з мікроорганізмом-паразитом і є суворо специфічними: наприклад, антитіла проти збудника вітряної віспи здатні боротися тільки з цим збудником, але не з збудником кору, краснухи і т.п.

Щоб знищити «чужих», імунні клітини повинні вміти відрізняти їх від «своїх». В основі такого розпізнавання лежать відмінності в структурі антигенів - спеціальних біологічних молекул, які можуть викликати в організмі імунну відповідь клітин. Найбільш важливим для такого розпізнавання є антигени так званого головного комплексу гістосумісності (сумісності тканин), які у людини названі лейкоцитарний, або HLA.

Кожна людина має унікальний набір HLA-антигенів. Всі типи клітин організму, які є у немовляти на момент народження, вважаються «своїми»: імунні клітини на них в нормі не реагують. Все, що від них відрізняється, стає «чужим». Так, «чужими» є проникли в організм бактерії і глісти- «чужими» стають і свої клітини, якщо в них проникли вірус, чи бактерія з внутрішньоклітинним циклом розвитку (наприклад, хламідія), або сталася їх злоякісна трансформація. «Чужими» для чоловіків іноді виявляються їхні власні сперматозоїди, для жінок - сперматозоїди, які проникли в статеві шляхи, і навіть розвивається всередині материнського організму плід.

Чому так відбувається?
Імунітет на варті репродуктивного здоров`я

Не всі клітини організму доступні імунним клітинам, що циркулюють в крові. Деякі відокремлені спеціальними бар`єрами: наприклад, нейрони головного мозку - гемато-енцефалічес-кім- клітини сперматогенезу, що забезпечують утворення сперматозоїдів в яєчках, - гемато-тестикулярним (в першому випадку бар`єри існують між кров`ю і тканиною головного мозку, в другому - між кров`ю і тканиною яєчка). Це пов`язано з тим, що в процесі розвитку у деяких клітин з`являються білкові структури (антигени), відсутні на момент народження і в перші дні життя. Наприклад, сперматозоїди з`являються у хлопчиків в 11 -13 років і містять елементи, необхідні для запліднення та які раніше не контактували з імунними клітинами. Тому на них може розвинутися імунну відповідь, тобто почнуть вироблятися антитіла. Щоб цього уникнути, сперматозоїди розвиваються в

спеціальних трубочках - сперматогенного канальцях, стінки яких пропускають кисень, гормони, поживні речовини, але не дозволяють контактувати з тими, які циркулюють в крові імунними клітинами. На що розвиваються сперматогенного клітинах і зрілих сперматозоїдах відсутні антигени HLA-комплексу. Крім того, спеціальні клітини яєчка виробляють особливу речовину - Fas- яке викликає швидку смерть лімфоцитів, які проникли в тканини яєчка. У зниженні активності імунних реакцій беруть участь і клітини яєчка, що виробляють чоловічий статевий гормон тестостерон (відомо, що андро-гени - чоловічі статеві гормони, як і інші стероїдні гормони, здатні послаблювати імунну відповідь).

Вагітність на перший погляд нагадує в імунологічному плані ситуацію, що виникає при трансплантації органу, оскільки плід містить як антигени матері, так і «чужі» антигени батька. Однак імунологічне розпізнавання чужорідного плода при нормально протікає вагітності зазвичай не призводить до його відторгнення.

У чому причини імунологічної привілейованості плоду?

По-перше, ембріон і утворений після впровадження в матку трофобластне має на своїй поверхні високоімуногенний антигенів HLA. Крім того, поверхня зародка покрита спеціальним шаром, що захищає його від імунного розпізнавання.

По-друге, під час вагітності в організмі жінки відбуваються складні перебудови, в результаті яких імунна система починає виробляти менше тих клітин, які здатні вбивати «чужі» клітини, в тому числі клітини плоду. Багато з цих антитіл не тільки не ушкоджують розвивається зародок, але навіть захищають його, запобігаючи розпізнавання клітинами-кілерами тканин плода.

Клітини плаценти виконують функцію «універсальної карти ідентичності», дозволяючи клітці плоду бути розпізнаної що не чужорідної і уникнути атаки спеціальних НК-лімфоцитів, які вбивають клітини, позбавлені HLA. Одночасно трофобласт і печінка плоду виробляють речовини, також пригнічують активність імунно-активних клітин. Як і клітини яєчка, клітини плаценти виробляють чинник, що призводить до загибелі лейкоцитів. Клітини материнської частини трофобласта виробляють речовину, переважна роботу клітин, які вбивають чужорідні. Ці та ряд інших механізмів забезпечують придушення імунологічної реактивності материнського організму по відношенню до плоду, що розвивається. Система антибактеріального імунітету (захист від бактерій) під час вагітності, навпаки, активується: збільшується кількість клітин-пожирачів (гранулоцитів і моноцитів) в крові матері, спостерігаються ознаки їх активації. Це забезпечує надійний захист від мікроорганізмів-паразитів в умовах зниження активності специфічного клітинного імунітету.
Чому виникає імунологічне безпліддя?

Незважаючи на надійний захист розвиваються статевих клітин, іноді виникають ситуації, коли вони піддаються імунної атаки.

У чоловіків найбільш частою причиною цього є гострі і тупі травми яєчок, що супроводжуються розривом сім`яних канальців і капілярів. При цьому антигени потрапляють в кров і викликають імунну відповідь. Якщо травма була сильною, запальний процес в яєчку - орхіт - звичайно захоплює весь орган, при цьому функціональна тканина, яка забезпечує вироблення сперматозоїдів, заміщується на сполучну тканину. Якщо пошкодження не супроводжувалося яскраво вираженими хворобливими відчуттями, то за рахунок природних відновних процесів цілісність гемато-тестикулярного бар`єру відновлюється і вироблення сперми триває. Але специфічні антиспермальні антитіла (АСАТ), які почали утворюватися після травми, продовжують циркулювати в спермі і крові і порушують утворення сперматозоїдів. При цьому об`єктом імунної атаки виявляються всі сперматозоїди, що утворилися як в травмованому, так і в здоровому яєчку. У присутності АСАТ знижується рухливість сперматозоїдів, відбувається їх аглютинація (склеювання між собою), виявляється практично неможливим проходження через цервікальний канал у матку, порушується акросомальная реакція, без чого неможливе запліднення яйцеклітини навіть «в пробірці». Така ситуація отримала назву «аутоімунне чоловіче безпліддя». За різними даними, від 5 до 40% чоловіків з безплідних пар мають АСАТ- за результатами наших досліджень, більш ніж у 20% чоловіків причиною безпліддя є аутоімунні реакції проти сперматозоїдів. При цьому деякі вроджені особливості будови статевих органів, наприклад варикоцеле, в кілька разів підвищують ризик розвитку імунної безпліддя і орхіту після субклінічній травми мошонки.

Іншою причиною розвитку антиспермальних імунітету є урогенітальні інфекції. Прийнято вважати, що однією з причин утворення АСАТ на тлі інфекцій є здатність багатьох бактеріальних, вірусних і грибкових організмів прикріплятися до мембрани сперматозоїдів і викликати перехресні реакції (в цьому випадку антитіла виробляються не тільки до збудників інфекції, а й до сперматозоїдів). Серед найбільш значущих слід назвати хламідії, мікоплазми, віруси герпесу і папіломавірусу. Слід підкреслити, що не всі антитіла, що виробляються проти антигенів сперматозоїдів, представляють загрозу для їх функціонування. З більш ніж 40 антигенів сперматозоїдів і насінної плазми лише кілька пов`язані з порушенням запліднюючої здатності.

АСАТ в слизу, що виробляється в каналі шийки матки (цервікальногослизу), у жінок зустрічаються в кілька разів частіше (30-40%), ніж у чоловіків. Є деякі кількості АСАТ і у жінок, здатних до зачаття. Можливо, вони беруть участь в усуненні неповноцінних сперматозоїдів. Коли АСАТ у жінок стає занадто багато, ці антитіла заважають запліднення. У половині випадків вироблення у жінки власних АСАТ є реакцією на потрапляння в статеві шляхи сперми партнера, що містить антитіла, що робить сперму більш иммуногенной. Крім присутності чоловічих АСАТ, антитіла проти сперматозоїдів можуть вироблятися у жінок під дією різних факторів, наприклад при наявності урогенітальних інфекцій, при збільшеному вмісті лейкоцитів в спермі чоловіків з неспецифічним бактеріальним простатитом (запаленням передміхурової залози), при підвищеній кількості сперматозоїдів в спермі і т.д . Але в разі наявності АСАТ в спермі у постійного партнера, особливо класу IgA, антиспермальні антитіла в слизу шийки матки у жінок виробляються практично завжди, і це різко зменшує ймовірність вагітності. Проявом дії жіночих АСАТ є нездатність сперматозоїдів проникати в слиз шийки матки. Це можна виявити при спеціальних лабораторних тестах, що оцінюють взаємодія сперматозоїдів з цервікального слизом.

Є численні дані про зниження успіху ЕКЗ "в тих випадках, коли АСАТ є не тільки в цервікальногослизу, але і в сироватці крові жінок. За деякими даними, АСАТ у жінок можуть також мати шкідливий вплив на ранній розвиток ембріона, імплантацію і протягом вагітності. При наявності антиспермальних антитіл часто спостерігається невиношування вагітності.

Тривале присутність в матці вірусів і умовно-патогенних мікроорганізмів також може призводити до імунологічної безплідності. Такі мікроби є перешкодою для створення в предимплантационний період місцевого пригнічення імунітету усередині матки. Це пригнічення необхідно для формування бар`єру, який захищає зародок від антитіл, здатних його атакувати. Тому інфекцію розглядають як один з основних факторів розвитку звичного викидня: жінки, які страждають невиношуванням вагітності, в 60-75% випадків страждають хронічним запаленням ендометрія (внутрішнього шару матки).

Антифосфоліпідний синдром (АФС) також є однією з причин звичного викидня. Найчастіше єдиним проявом антифосфоліпідного синдрому є саме невиношування вагітності. Фосфоліпіди є важливою складовою всіх біологічних мембран (до біологічних мембран відносяться стінки клітин), тому поява антифосфоліпідних антитіл може стати причиною запалення, викликати порушення згортання крові, наслідком чого є недостатність кровообігу в плаценті, тромбози кровоносних судин, інфаркти (не додавати до кров`ю ділянки) в плаценті. АФС виявляють у 27-31% жінок зі звичним викиднем. Вважають, що у жінок з АФС утворення тромбів в плаценті зумовлює втрату плоду в основному після 10 тижнів вагітності. Частота АФС підвищується на 15% з кожним наступним викиднем. Таким чином, АФС є не тільки причиною, але і ускладненням звичного невиношування вагітності.

При виявленні аутоімунного безпліддя і причин невиношування вагітності має значення виявлення аутоантитіл до гормонів, тобто антитіл до своїх гормонів (найбільш вивчений гормон ХГЧ), а також антитіла проти ДНК.

Проявом імунологічного конфлікту матері і плоду є гемолітична хвороба плода. Вона виникає, коли на еритроцитах плода є специфічний антиген, отриманий від батька і званий резус-фактором, а у матері такий білок відсутній (резус-негативна кров). В результаті у жінки можуть почати вироблятися антитіла проти еритроцитів плоду, які призводять до руйнування його еритроцитів. Оскільки в нормі плід досить ефективно ізольований від імунних клітин матері, така реакція зазвичай розвивається вже перед самими пологами або в момент пологів, і плід не встигає постраждати. Але ці антитіла будуть становити небезпеку для наступного резус-позитивного плода.

Ще одним імунологічним ускладненням є тромбоцитопенія - пошкодження під дією материнських антитіл тромбоцитів плода. Зазвичай при цьому знижені вага плоду, вміст у крові лейкоцитів і лімфоцитів. Встановлено, що в 3 з 4 випадків тромбоцитопенія супроводжується наявністю антитіл проти батьківських HLA-антигенів плода.

Всі описані синдроми є відображенням гіперімунних станів, тобто таких станів, при яких система імунітету працює дуже активно. Але в останні роки з`явилися дані, що причиною патології вагітності може з`явитися і відсутність імунологічного розпізнавання матір`ю плоду. Було показано, що жінки, близькі з чоловіком по HLA-антигенів, наприклад родичі, часто страждають звичним викиднем. Дослідження HLA-антигенів матері і плоду при невиношуванні вагітності показали, що збігаються з матір`ю по HLA-антигенів IIкласса плоди відриваються найчастіше. Виявилося, що розвиток «терпимості» імунної системи матері до плоду при вагітності є різновидом активного імунної відповіді, який передбачає на початковому етапі розпізнавання і активну переробку чужорідних антигенів. Трофобласт, розпізнаний організмом матері, зумовлює не реакцію відторгнення, а реакцію найбільшого імунологічного сприяння.
Діагностика та лікування

Діагностика імунологічного безпліддя повинна бути комплексною, причому до фахівців - андролога і гінеколога - повинні звернутися обов`язково подружжя.

Чоловікам. Першим і обов`язковим етапом обстеження є комплексне дослідження сперми. Виявлення АСАТ будь-яким з лабораторних методів (MAR-тест, 1Вт-тест, ІФА / ELISAі ін.) Дозволяє встановити існування аутоімунних реакцій проти сперматозоїдів. Якщо АСАТ покриті більше 50% рухливих сперматозоїдів, ставиться діагноз «чоловіче імунне безпліддя». Оскільки нерідко причиною розвитку антиспермальних імунітету є урогенітальні інфекції, обов`язково треба обстежитися на хламідії, мікоплазми, герпес і інші збудники. При цьому потрібно пам`ятати, що Виявлення цих мікроорганізмів у чоловіків навіть при використанні сучасних методів діагностики, таких як, полімеразна ланцюгова реакція (метод виявлення мікроорганізмів по їх специфічним ДНК і РНК), далеко не 100%.

Лікування чоловічого імунного безпліддя базується на даних про встановлені причини формування даного стану і може включати оперативні втручання, спрямовані на усунення непрохідності сім`явивідної тракту і порушень кровообігу, призначення різних гормональних і негормональних лікарських препаратів, застосування методів відмивання сперми для видалення антитіл з поверхні сперматозоїдів зі збереженням їх функції. Потрібно бути готовим до того, що лікування може бути тривалим. При відсутності ефекту лікування протягом року може бути рекомендовано ЕКЗ із застосуванням ін`єкції сперматозоїдів безпосередньо всередину яйцеклітини (ІКСІ).

Жінкам. До розвитку імунологічних порушень часто призводять хронічні запальні захворювання і генітальні інфекції, нерідко у жінки виявляється ендометріоз (розростання ендометрія - клітин внутрішнього шару матки в нетипових місцях).

Для виявлення АСАТ у жінок застосовуються посткоїтальний тест (ПКТ), тест взаємодії сперматозоїдів з ЦС «на стек-ле» (проба Курцрока-Мюллера) і безпосереднє визначення АСАТ. Звичний викидень, який визначається як дві і більше клінічно виявлених втрат вагітності на терміні до 20 тижнів, вимагає кариотипирования - визначення числа і цілісності хромосом в клітинах трофобраста: в основі 60-70% ранніх мимовільних викиднів лежить вигнання генетично неповноцінного ембріона- корисно також визначення динаміки бета -ХГЧ і прогестерону.

При обстеженні пацієнток з невиношуванням вагітності в обов`язковому порядку проводять дослідження крові на аутоантитіла.

Зазвичай проводиться визначення антитіл до фосфоліпідів, до ДНК і до чинників щитовидної залози. Важливе діагностичне значення для розпізнавання імунних форм невиношування вагітності має визначення генотипу подружжя по HLA-антигенів IIкласса. Бажано проведення визначення HLA-DRі -DQантігенов.

Методи лікувальних впливів при імунологічних порушеннях репродуктивної функції у жінок залежать від характеру порушень, ступеня порушень і загального стану пацієнтки. Зазвичай лікування включає три етапи:
загальна иммунокоррекция і лікування супутніх захворювань-
підготовка до вагітності-
лікувальний засіб під час вагітності.

Виявлення АСАТ в цервікальногослизу вимагає регулярного застосування презервативів для унеможливлення потрапляння сперми в статеві шляхи і уточнення причин імунних реакцій проти сперматозоїдів: АСАТ у чоловіка, інфекції, гормональні порушення та ін. Лікування включає заходи специфічного і неспецифічного характеру, в якості додаткового способу лікування може бути рекомендована внутрішньоматкова інсемінація спермою чоловіка. При виявленні значних кількостей АСАТ в сироватці крові лікування може зажадати тривало періоду. Інсемінації та ЕКЗ до нормалізації кількості АСАТ в крові не рекомендуються.

Загальна иммунокоррекция і лікування супутніх захворювань направлено на усунення імунодефіцитного стану, виявленого при обстеженні пацієнтки, лікування запальних захворювань статевих органів і генітальних інфекцій, усунення дисбактеріозу кишечника і піхви, проведення загальнозміцнюючий лікування та психологічної реабілітації. При цьому потрібно мати на увазі, що в даний час, не дивлячись на досить значну кількість препаратів, що володіють імуномодулюючими властивостями, їх застосування при лікуванні вагітних різко обмежена. Як і раніше активно застосовується іммуноцітотерапія - введення жінці лімфоцитів чоловіка або донора. Метод може успішно застосовуватися як при надлишкових реакціях імунної системи матері проти плоду, так і при збігу генотипу подружжя по HLA.

Найбільш успішним лікування невиношування вагітності буває тоді, коли імунологічна підготовка до вагітності починається як мінімум за місяць до припинення запобігання. Конкретні лікувальні заходи визначає лікар-гінеколог. Незалежно від вихідних порушень, після настання вагітності велике значення має періодичне дослідження показників гемостазу і аналізу крові на аутоантитіла з проведенням адекватної корекції в разі виявлення відхилень.

Дані наукової літератури свідчать, що безпліддя і ускладнення вагітності, пов`язані з порушенням регулюючої функції імунної системи, в даний час в більшості випадків виліковні.